清末，沧州的乡下郎中喜来乐(李保田 饰)常常以奇招怪法治病救人，本与世无争，京城的靖王爷(徐连生 饰)的格格(朱雅娜 饰)得了重病被太医王天和(杜雨露 饰)宣布为绝症，靖王爷亲信鲁正明(陈继铭 饰)将喜来乐拉到京城为格格治病，喜来乐用裸体熏浴法将牙关紧闭、汤水不进的格格救活，赢得靖王爷称赞，但却引起王太医切齿的嫉恨，于是千方百计对喜来乐加以谋害。喜来乐本来就恋着在沧州开饭馆的情人，年轻漂亮的寡妇赛西施(沈傲君 饰)，更不愿在京城这是非之地与王太医纠缠，他几番谢绝靖王爷挽留美意，靖王爷和鲁正明用计终于将他留在京城，并把他设在沧州的“一笑堂”搬到京城来开业。在京城，喜来乐先是屡屡以偏方怪招儿疗治好各类病人的疑难杂症，令京城人大开眼界，赢得神医的美誉，后又进皇宫以妙方给珍妃(孙岚 饰)瞧好了杖伤，得到皇上的赏识。这更叫嫉贤妒能的王太医寝食难安，他派人火烧了刚刚建好的“一笑堂”，听说喜来乐葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩萨面前忏悔。不料喜来乐阴差阳错的逃离了火场，王天和杀心愈切，屡屡在慈僖太后面前诬陷喜来乐，喜来乐不得不与王天和展开一番又一番的周旋较量，虽然他以自己独特的狡黠一次又一次地躲闪过王天和的暗算，但他仍苦恼不已，同是行医人，为什么如此苦苦相煎？……