明洪武年间，皇帝朱元璋(李立群 饰)对整肃吏治不遗余力。定远知县朱桓(修庆 饰)凭借“皇侄”的特殊身份，横征暴敛，强抢民女，可谓无恶不作。经由监察御史郑士元(王洛勇 饰)检举查证，朱元璋割弃亲情将“皇侄”处死。开国勋臣朱亮祖(徐少强 饰)在广东任上贪赃枉法，私置田宅。朱元璋南巡，朱亮祖为掩盖所作所为，陷害了番禺知县道同(刘德凯 饰)。案情一经查实，朱元璋下令将这个昔日功臣“斩立决”。刑部尚书开济(吕凉 饰)收受贿赂，放走京师大狱中的死囚薛强(单瑛哲 饰)(单瑛哲 饰)，案发后又伙同狱监、狱医等人绞尽脑汁逃脱罪责，最终以身试法送了性命。户部左侍郎秦升(保剑锋 饰)举报贪官有功，受命为钦差大臣到灾区巡视赈灾情况。所到之地，秦升不为金银所诱，在苏州却中了知府蔡玄(侯天来 饰)的“美人计”，以致断送了前程。驸马欧阳伦(富大龙 饰)走私茶叶攫取钱财，朱元璋不循私情，将欧阳伦处死。

《洪武大案》是单元剧，讲的是朱元璋(李立群 饰)年间判案的故事，是中国第一部古装反贪剧。全剧共分为五个单元，各单元都有让人意想不到的贪污方式，陷阱、圈套五花八门，极具深度的剖析了人们内心深处的不同贪念，在满足受众感观的同时又给人们以启迪，具有强烈的现实意义。